Varkensharttransplantatiezaak gepubliceerd met nieuwe details, inzichten

Het is een gegeven dat de zaak van David Bennett, Sr, en zijn getransplanteerde, genetisch gemodificeerde varkenshart veel te leren zal hebben, en de collegiaal getoetste publicatie van deze week verleent welkome autoriteit aan enkele van zijn vroegste lessen.

Bennett leefde 2 maanden na het ontvangen van het hart in de baanbrekende operatie, en het nieuwe casusrapport verzamelt het beschikbare klinische, anatomische en histologische bewijs en andere mogelijke aanwijzingen voor de onderliggende oorzaak of oorzaken van overlijden.

Het beschrijft ook een mysterie dat aan het licht kwam bij autopsie: een sterk vergroot hart als gevolg van doordringend interstitieel oedeem, en op cellulair niveau, een eigenaardig patroon van myocardiale schade die microvasculaire verslechtering omvatte en, mogelijk als resultaat, cellulaire necrose, volgens het nieuwe rapport.

Het myocard zelf werd beschreven als “verdikt en stijf”, consistent met het “diastolische hartfalen” dat de laatste 10 dagen van Bennett kenmerkte en de waarschijnlijke convergentie van verschillende onderliggende processen. Ontbrekend was echter elk conventioneel teken van transplantaatafstoting zoals klinisch of in diermodellen wordt begrepen, stelt het rapport.

Als een vorm van weefselafstoting de oorzaak was van het mislukken van het transplantaat, zou enig cellulair bewijs daarvoor eenvoudig onherkenbaar kunnen zijn, gezien de ongekende aard van de eerste harttransplantatie van varken op mens, de meerdere anti-inflammatoire gendeleties van het donordier, en gedeeltelijk onderzoeksschema voor immunosuppressie, gespeculeerd Bartley P. Griffith, MD, Universiteit van Maryland, College Park.

“Ik durf te wedden dat het een fulminante afwijzing is”, vertelde hij theheart.org | Medscape Cardiologie“omdat we niets zagen zoals de [characteristic] afzetting van bloedplaatjes of trombose van de haarvaten.”

Griffith, die de xenotransplantatie-operatie uitvoerde en de postoperatieve zorg van Bennett leidde, is hoofdauteur van het casusrapport dat op 22 juni in de New England Journal of Medicine. “Er zijn aanvullende onderzoeken aan de gang om de pathofysiologische mechanismen te karakteriseren die tot deze schade hebben geleid”, stelt het rapport.

Het rapport bouwt voort op recente presentaties van vergaderingen over de zaak, die, zoals eerder gemeld, vluchtige details gaven over de orgaanschade en andere klinische ontwikkelingen tijdens en na de operatie, inclusief bewijs dat het getransplanteerde hart varkens cytomegalovirus (PCMV) bevatte.

Soortgelijke details verschenen ook in een account van een derde persoon, gedeeltelijk gebaseerd op persoonlijke communicatie met Griffith. De cardiale XTx-recensie die zich richtte op deze ervaring met de Universiteit van Maryland, werd op 15 juni gepubliceerd in JACC: Basis voor vertaalwetenschapmet hoofdauteur Jacinthe Boulet, MD, CM, Brigham en Women’s Hospital Heart, Boston.

“De vraag hoe XTx vooruit kan komen, blijft onzeker, en de juiste selectie van patiënten voor experimentele XTx zal een van de belangrijkste uitdagingen zijn die moeten worden aangepakt. Het eerste probleem waarmee we te maken hebben, is of we klaar zijn om naar de volgende XTx over te gaan. in een mens. We zijn er sterk van overtuigd dat dit het geval is”, staat in de review. “Als er eenmaal vroege ervaring is opgedaan, met opeenvolgende iteraties van XTx, kan de lat voor succes worden verhoogd door de technologie te laten rijpen.”

Bewijs heeft tot dusverre geen betrekking op verschillende andere mogelijke mechanismen die ten grondslag liggen aan het transplantaatfalen dat de focus was van vroege speculaties. Het getransplanteerde varkenshart was bijvoorbeeld geïnfecteerd met PCMV, zoals eerder gemeld. Bennett vertoonde sporen van PCMV-DNA in zijn bloedsomloop, maar geen echt virus in zijn oorspronkelijke cellen. Toch blijft PCMV een verdachte.

Bennett kreeg ook verschillende keren intraveneus immunoglobuline (IVIG) om afstoting te bestrijden, en ook ernstige infecties, waaronder een vervelende episode van sepsis. Een reactie op de IVIG, afgeleid van gepoolde donorantilichamen, zou mogelijk de ongebruikelijke myocardiale schade kunnen hebben veroorzaakt die door het team van de Universiteit van Maryland is waargenomen, merkte Griffith op. Als alternatief kan de schade gedeeltelijk verband houden met de algehele ernstig verminderde toestand van de patiënt, zelfs vóór de transplantatie-operatie of zijn rotsachtige postoperatieve klinische beloop.

Inderdaad, de toestand van Bennett verslechterde dramatisch op postoperatieve dag 50, en echocardiografie toonde een opvallende mate van verdikking van de myocardwand en hartvergroting, vastgesteld als gevolg van oedeem. “Het hart werd verbazingwekkend stijf, maar behield een systolische functie die niet al te erg was, zelfs tot het einde toe. Maar zijn hart leek van de ene op de andere dag opgezwollen te zijn,” zei Griffith. “We hadden dat soort proces, de plotselinge zwelling, nog nooit gezien in onze niet-menselijke primatenstudies.”

De schade aan de hartspier leek onomkeerbaar, op basis van de resultaten van de myocardiale biopsie, dus werd besloten om 60 dagen na de transplantatie de levensondersteuning in te trekken, aldus het rapport.

Een van de duidelijke lessen uit de ervaring voor toekomstige cardiale xenotransplantatie, zei Griffith, zou zijn om patiënten voor de operatie te selecteren die zich in een iets robuustere toestand bevinden dan Bennett, die misschien ambulant zijn, niet sarcopenisch, en niet recentelijk op langdurige mechanische ondersteuning van de bloedsomloop. “We gaan proberen een patiënt te kiezen die aan de voorkant minder ernstig ziek is, maar die net zo goed geen baat zal hebben bij voortgezette medische therapie” en die geen kandidaat is voor conventionele harttransplantatie, zei hij. .

Vanwege universele inspanningen om aandoeningen zoals diabetes, hypertensie en vaatziekten onder de bevolking te beheersen, en “omdat deze aandoeningen veel van de gevallen van orgaanfalen en brandstofvraag voor transplantatie veroorzaken, zou men zich kunnen afvragen of de door Griffith en collega’s gerapporteerde vooruitgang een voorbode is van een afnemende vraag naar orgaantransplantatie”, speculeert een begeleidend hoofdartikel van Jeffrey L. Platt, MD, en Marilia Cascalho, MD, PhD, University of Michigan, Ann Arbor.

“We denken dat het antwoord nee is. Aangezien veroudering wordt geassocieerd met een progressieve achteruitgang van de functie van het hart, de nieren en andere organen, zullen vorderingen die de levensverwachting verlengen uiteindelijk de prevalentie van orgaanfalen en mogelijk de vraag naar transplantatie verhogen.”

Het donorvarken is ontwikkeld en geleverd door Revvicor, en het experimentele KPL-404-antilichaamgeneesmiddel dat in de ervaring werd gebruikt, werd geleverd door Kiniksa. Andere onthullingen voor het casusrapport en redactioneel commentaar van Platt en Cascalho zijn beschikbaar op NEJM.com. Boulet meldt geen relevante relaties; onthullingen voor de andere auteurs staan ​​in hun rapport.

N Engl J Med. Online gepubliceerd 22 juni 2022. Volledige tekst, Redactioneel

J Am Coll Cardio Basis Transwetenschap. Online gepubliceerd op 15 juni 2022. Volledige tekst

Volg Steve Stiles op Twitter: @SteveStiles2. Voor meer van theheart.org | Medscape Cardiology, volg ons op Twitter en Facebook.

Leave a Comment