Het APOE4-gen ontwarren, de belangrijkste genetische risicofactor voor de ziekte van Alzheimer

Overzicht: De genetische achtergrond rond de APOE-regio kan de met de ziekte van Alzheimer geassocieerde APOE4-risico-effecten wijzigen.

Bron: de Universiteit van Boston

De ziekte van Alzheimer (AD) is een progressieve neurodegeneratieve aandoening en de meest voorkomende oorzaak van dementie, die meer dan 5,8 miljoen individuen in de VS treft. Wetenschappers hebben enkele genetische varianten ontdekt die het risico op het ontwikkelen van de ziekte van Alzheimer verhogen; de meest bekende hiervan voor 65-plussers is de APOE ε4 allel.

Hoewel de associatie tussen APOE4 en het verhoogde AD-risico is goed ingeburgerd, de mechanismen die verantwoordelijk zijn voor het onderliggende risico in menselijke hersenceltypes waren tot nu toe onduidelijk.

Onderzoekers van de Boston University School of Medicine (BUSM) hebben twee belangrijke nieuwe aspecten van het gen ontdekt: 1) menselijke genetische achtergrond geërfd met APOE4 is uniek voor APOE4 patiënten en 2) de mechanistische defecten als gevolg van APOE4 zijn uniek voor menselijke cellen.

“Ons onderzoek toonde aan wat de APOE4 gen doet en welke hersencellen het meest worden aangetast bij mensen door mens- en muismodellen te vergelijken. Dit zijn belangrijke bevindingen omdat we therapieën kunnen vinden als we begrijpen hoe en waar dit risicogen onze hersenen vernietigt”, zegt corresponderende auteur Julia TCW, PhD, assistent-professor farmacologie en experimentele therapie bij BUSM.

Om de effecten van te onderzoeken APOE4 op hersenceltypes gebruikten de onderzoekers drie modellen, door de mens geïnduceerde pluripotente stamcellen (hiPSC’s), post-mortem menselijke hersenen en experimentele modellen. Ze gebruikten een populatie-hiPSC-model, waarbij ze vergeleken APOE4 (mutatie) vs. APOE3 (mutatievrij) van AD-patiënten en normale mensen.

Voor het tweede model vergeleken ze AD-hersenen met een controlebrein met verschillende APOE genotypen.

Voor het derde model gebruikten ze een experimenteel model dat mensen vervoerde APOE genen. Alles bij elkaar gebruikten ze genetische screening en RNA-sequencing om menselijke celtype-specifieke defecten te identificeren als gevolg van: APOE4.

Ze gebruikten een populatie-hiPSC-model, waarbij APOE4 (mutatie) versus APOE3 (mutatievrij) van AD-patiënten en normale mensen werd vergeleken. Afbeelding is in het publieke domein

“Onze studie ondersteunt dat de genetische achtergrond rond APOE regio kan de wijzigen APOE4 risico effecten. Daarom, afgezien van het vinden van medicijnen om de APOE4 risico, het moduleren van doelen om hersenen na te bootsen die beschermende genen of genetische achtergronden dragen, kan een andere strategie zijn om het risico op het ontwikkelen van AD te verminderen, “voegt TCW toe.

Terwijl deze studie over gaat APOE4 gen met behulp van monsters van Alzheimerpatiënten, is het ook bekend dat: APOE4 is het risico op de ziekte van Parkinson (PD). Volgens TCW heeft deze studie implicaties voor elke ziekte die verband houdt met: APOE als risico, zoals AD en PD, of voor elk ziektefenotype dat vergelijkbaar is met dat veroorzaakt door APOE4zoals zeldzame genetische ziekten.

Zie ook

Dit toont drie pijlen die in verschillende richtingen wijzen en herenschoenen

Deze bevindingen verschijnen online in het tijdschrift Cel.

Financiering: Financiering voor deze studie werd verstrekt door NIH NIA K01AG062683 (J.TCW.), New York Stem Cell Foundation (NYSCF) (J.TCW.-Drunkenmiller fellowship), NIA U01AG058635 (AMG), de JPB foundation (AMG, DMH), NIA P50AG016573 (WWP), Alzheimer’s Orange County AOC-207373 (WWP), NINDS RF1NS090934 (DMH), NIA RF1AG047644 (DMH), NHLBI R01HL093324 (FRM), Genezen Alzheimer Fonds (FRM), NIA U01AG046170 (BZ), NIA RF1AG057440 ( BZ), NIA RF1AG074010 (BZ) en NIA RF1AG054014 (BZ, AMG). We danken de NYSCF, Mount Sinai Stem Cell Core, Washington University in St. Louis Knight ADRC (P30AG066444) en University of California, Irvine ADRC (P30AG066519) voor het verstrekken van fibroblasten en hiPSC’s, Jill K. Gregory voor afbeeldingsillustratie, Melanie Oaks en Seung -Ah Chung bij de UCI Genomics High-Throughput Facility voor RNAseq (NCRR 1S10RR025496-01, NIH OD 1S10OD010794-01 en 1S10OD021718-01), Louisa Normington (LCN Bioinformatics) voor WGCNA-hulp, Santiago Sole Domenech, Ana Maria Cuervo en Aurora Scrivo voor discussie over lysosoom en autofagische functie.

J.TCW. mede-oprichter van Asmos Therapeutics, LLC, is lid van de wetenschappelijke adviesraad van NeuCyte, Inc, en heeft geraadpleegd voor FIND Genomics Inc., CareCureSystems Corporation, TheWell Biosciences Inc. en Aleta Neuroscience, LLC. AMG heeft geraadpleegd voor Eisai, Biogen, Pfizer, AbbVie, Cognition Therapeutics en GSK, en was van 2015-2018 lid van de wetenschappelijke adviesraad van Denali Therapeutics. DMH is medeoprichter van en zit in de wetenschappelijke adviesraad van C2N Diagnostics, LLC (gelicentieerd anti-tau-antilichaam tegen AbbVie) en de wetenschappelijke adviesraad van Denali en adviseert voor Genentech en Idorsia. FRM heeft geconsulteerd voor Denali Therapeutics in 2019. WWP is mede-uitvinder van octrooi WO/2018/160496 (microglia differentiatie). De auteurs verklaren geen concurrerende belangen.

Over dit genetica onderzoeksnieuws

Auteur: Gina DiGravio
Bron: de Universiteit van Boston
Contact: Gina DiGravio – Universiteit van Boston
Afbeelding: De afbeelding is in het publieke domein

Originele onderzoek: De bevindingen verschijnen in Cel

Leave a Comment